白血病靶向药-Tibsovo®
Tibsovo®（ivosidenib，艾伏尼布，又名AG-120）由Agios Pharmaceuticals（以下简称“Agios”）进行研发和全球推广。2018年7月，该药获美国食品药品管理局（FDA）批准，用于治疗经Abbott RealTimeTM IDH-1伴随诊断试剂盒证实存在异柠檬酸脱氢酶-1（IDH-1）突变的复发性/难治性急性髓系白血病（R/R AML）成人患者。
2019年8月，该药的适应症获FDA批准扩大到一线治疗年龄≥75岁或因为其它合并症无法使用强化化疗的新诊断AML成人患者。
据统计，约有6%~10%的AML患者存在IDH-1突变，突变的IDH蛋白可将α-酮戊二酸（α-KG）还原成2-羟基戊二酸（2-HG），异常产生的2-HG可促进肿瘤发生。
Tibsovo®主要通过抑制代谢物2-HG的产生，从而逆转细胞分化的阻滞、诱使肿瘤母细胞分化为正常功能的细胞。
Tibsovo®活性成分
Ivosidenib的分子式为C28H22ClF3N6O3，相对分子量为583.0 Dalton。化学名称为 (2S)-N-{(1S)-1-(2-氯苯基)-2-[(3,3-二氟环丁基)-氨基]-2-氧代乙基}-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧吡咯烷-2-羧酰胺。化学结构如下：
Tibsovo®制剂
Tibsovo®以薄膜包衣片口服给药，片剂规格为250 mg。
片剂的非活性成分：胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，硬脂酸镁，微晶纤维素和十二烷基硫酸钠。Agios在相关的专利申请中涉及到了该制剂配方。
片剂包衣成分：FD＆C蓝色＃2，羟丙基甲基纤维素，乳糖一水合物，二氧化钛和三醋精。
“基础专利+次级专利”组合策略，构建Tibsovo®专利壁垒
通过构建“基础专利+次级专利”组合的方式，Agios沿技术分支和产品开发时序对Tibsovo®进行专利布局，以累叠专利有效期、延长产品保护、拖延竞争对手的进入、维护垄断利润。
精准拆分基础专利，增强活性成分保护力度
2013年1月，Agios递交了涉及Ivosidenib活性成分的美国专利申请US13/745,005，其权利要求1涉及一种通式化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素或水合物，并对该通式化合物的取代基进行了马库什限定。
该基础专利申请于2016年10月获得授权，其授权专利号为US9474779B2。US9474779B2的专利调整时间为213天，预计将于2033年8月到期。
对于基础专利，Agios的布局策略是将活性成分本身的保护拆分成多个申请文件进行保护。
以US9474779B2为母案，Agios先后递交了多篇延续案，且延续案与母案的保护范围不均相同，其中授权延续案US9850277B2的权利要求1只涉及Ivosidenib的活性成分或其药学上可接受的盐。权利要求1如下：
“在一份申请中涵盖多种化合物，同时在另一份申请中只包含特定的一个化合物”，即“宽泛”与“精准”相结合，是基础专利布局的常用策略。Agios结合自身的研发进度，分别针对通式结构（涵盖活性成分）与具体活性成分结构提交了基础专利申请，加强了活性成分保护力度，在保护自身创新技术的同时抵制了竞争对手的攻击。
多层次次级专利，助力原研企业抢占市场
除了活性成分的基础专利，Agios还对Ivosidenib的次级专利进行了布局，通过次级专利保护活性化合物的晶型、制剂、用途等方面。此次布局Agios以一份涉及Ivosidenib用途的PCT申请为基础，进行了多层次拆分，具体如下：
2015年3月，Agios递交了涉及Ivosidenib次级专利的PCT专利申请（PCT/US2015/020349），PCT/US2015/020349进入了包括US、EP、JP、CN等多个国家或地域。
PCT进入美国国家阶段的授权专利US9968595B2，其权利要求涉及Ivosidenib活性成分的两种晶型。
US9968595B2的美国延续申请US10449184B2，其权利要求涉及一种口服给药的药物组合物，其包含固体分散体和一种或多种药学上可接受的载体。其中固体分散体包含Ivosidenib活性成分或其药学上可接受的盐以及限定的聚合物。该专利保护剂型涵盖FDA获批剂型。权利要求1如下：
Agios布局多层次的次级专利家族，以保护Ivosidenib活性成分的晶型、制剂、用途等，覆盖药物的多个方面。多层次的次级专利布局，在面对仿制药企业挑战基础专利的有效性时，也将有助原研推广及维持市场份额，成为打击竞争对手的有效“武器”。
次级专利增加仿制难度
对于仿制药企业来说，次级专利增加了判断产品专利到期的难度，在进入相关市场时对于潜在的侵权行为有所顾忌。时常出现的一种情况，当仿制药企业明确活性成分基础专利已经到期后，想要采取某种更经济的方法生产该化合物或者使用更稳定的晶型时，又发现落入原研企业次级专利的保护范围内。
这就是我们时常提到的，核心基础专利到期，不等于与药品有关的所有专利都到期，仿制仍然可能存在侵权风险。在仿制药立项阶段或研究取得阶段性成果时，仿制药企业可提前对原研药的所有相关专利申请进行侵权风险分析，跟踪可能带来风险的专利申请的法律状态，以合理安排研发和商业化进程。
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