Ascendis在navepegritide进入后期临床开发期间已经开始处理BioMarin活性成分专利的潜在风险。Ascendis于BioMarin相关欧洲专利九个月异议期的最后一天提出专利异议，当时其产品正处于Ⅱ期研究阶段后期。该异议可视为Ascendis上市前专利风险清理措施之一，相较于上市后在多个国家分别处理侵权和无效诉讼，EPO异议属于集中且成本相对可控的有效性挑战方式。
在Ascendis向FDA递交NDA申请次日，BioMarin基于Ascendis的产品侵权向ITC提交Section 337投诉，Ascendis则在地区法院提起确认不侵权之诉。随后BioMarin还向FDA递交公民请愿书以阻止Ascendis产品上市。
案件背景
BioMarin 和 Ascendis 都在开发治疗软骨发育不全症的 C 型利钠肽（CNP）药物。
BioMarin 的 Voxzogo（vosoritide）于 2021 年在美国上市；Ascendis 开发的 TransCon CNP（navepegritide）是一款每周给药一次的 CNP 前药，该前药由人源CNP的38个氨基酸片段通过可水解连接子偶联两个带有支链的甲氧基聚乙二醇。2026年，以 Yuviwel 为商品名在美国获批。
主要涉案专利来自于BioMarin的活性成分家族，包括美国USRE48,267和同族欧洲专利EP3175863B1涵盖了多个 CNP 变体，既涵盖其上市产品vosoritide，也涵盖多种衍生产品，两家公司因此围绕 Ascendis 产品是否落入 BioMarin 的 CNP 专利保护范围发生争议。
欧洲以专利异议开始
双方的纠纷从Ascendis提起欧洲专利异议开始。早在2022 年9月，Ascendis 就对EP3175863B1提起了异议。2024 年，EPO 异议部认为该专利经修改后的权利要求可以维持；BioMarin 和 Ascendis 均提起上诉。
2025 年 1 月，BioMarin 向统一专利法院（UPC）慕尼黑地方分庭起诉，主张 Ascendis 当时仍在研发的 TransCon CNP 产品及其在德国等欧洲国家的开发活动侵犯 EP3175863B1。
2025 年 10 月 16 日，EPO上诉委员会推翻异议部决定并撤销专利。2025 年 12 月 29 日，因该专利被撤销，UPC 驳回了 BioMarin提起的侵权诉讼。
美国则从BioMarin请求的337调查开始
Ascendis 于 2025 年 3 月 31 日向FDA提交 TransCon CNP 的NDA申请。第二天，即2025年4月1日，BioMarin 向美国国际贸易委员会（ITC）投诉，主张相关 CNP 产品的进口、为进口而销售等行为侵犯 US RE48,267，并请求有限排除令和停止令。BioMarin 认为，已进口的 TransCon CNP 数量超过了仅为开发及向 FDA 提交资料所合理需要的数量。
2025年4月11日，Ascendis在加州北区法院提起确认不侵权诉讼，并主张其当时为取得 FDA 批准而进行的制造、使用和进口活动适用35 U.S.C. § 271(e)(1) “安全港”（即，Bolar例外）。双方后来还就ITC和地区法院案件并行进行时，地区法院案件应采用强制中止还是酌情中止发生程序争议，Ascendis 向CAFC提起上诉。2026 年 3 月，CAFC最终维持地区法院拒绝给予强制中止的裁定，没有裁定 Yuviwel 是否侵犯专利。
双方的纠纷全面铺开
2025 年 6 月 12 日，BioMarin向FDA提交了一份公民请愿书，要求 FDA 在 Voxzogo 的孤儿药独占期到期之前，不得批准任何人类 CNP 类似物用于治疗软骨发育不全。Ascendis于 2025 年 9 月向 FDA 提交了答复，FDA 于 2026 年 2 月驳回了该公民请愿书。
2025 年 10 月和2026年3月，Ascendis还分别对 BioMarin 的韩国专利和巴西专利提起无效。
Ascendis还曾主张BioMarin的欧洲专利分案的专利权属：Ascendis临近产品上市、BioMarin分案即将授权时，2025年6月，从BioMarin的早期日本合作方的一名发明人（按照当时的日本员工发明制度，员工发明权不会当然转给雇主）获得专利权属，再用权属诉讼触发三件分案的授权程序暂停。
双方达成和解
2026 年 8 月 31 日，双方签署了全球和解及许可协议。按照公布的协议条款，BioMarin 将授予 Ascendis 非独占、全球范围、需支付特许权使用费的许可，使其能够继续研究、开发、生产和销售 Yuviwel 及相关 navepegritide 产品。许可范围涵盖现有及潜在适应症，包括软骨发育不全和低软骨发育不全，还涵盖与其他药物联用。双方同意撤回各自的相关诉讼程序，解决包括美国 ITC、美国加州北区法院，以及巴西、丹麦、德国和韩国案件在内的争议。
Ascendis 同意根据navepegritide相关产品净销售额向 BioMarin 支付许可费：美国为 20%；欧盟、巴西和韩国为 18%，支付期限为各相应国家 Yuviwel 首次商业销售之日起至 2030 年 5 月 20 日（即，美国专利到期之日）。
虽然法院及ITC均未对侵权问题做出认定，但18%—20%的高比例销售提成表明BioMarin的相关权利要求大概率涵盖navepegritide。根据当时337调查的内容来看，相关权利要求为USRE48,267的15-20 和31-48（“infringement of one or more of claims 15-20 and 31-48 of the RE’267 patent”），其中独立权利要求是15和18，分别保护一种能够释放 CNP 变体（包含通过可水解连接与 CNP 变体偶联的合成聚合物，涵盖CNP前药）的生物大分子和其缓释试剂，这些特征与navepegritide高度相关。另外，这些权利要求是reissue之后新加上去的，可见BioMarin也是早有准备。
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